Bakterije i antibiotici danas
Otpornost bakterija na antibiotike jedan je od glavnih izazova današnje medicine i gorući javnozdravstveni problem svjetskih razmjera. O otpornosti i njenom porastu već se dugi niz godina govori i djeluje s ciljem prevencije širenja i rasta, ali za sada bez trajnih pozitivnih učinaka, što rezultira lošijim ishodima liječenja zaraznih bolesti, te osobito bolničkih infekcija.
Prilagodba bakterija i razvoj otpornosti kod bakterija brži su i efikasniji od svih dosadašnjih nastojanja i apeliranja medicinskih stručnjaka i to zbog toga što je propisivanje i korištenje antibiotika širokog spektra još uvijek u mnogim sredinama nekritično, prekomjerno i lakomisleno, te zbog vjerovanja u moć i neškodljivost antibiotika koji se uzimaju i kod stanja koja nisu dokazano bakterijske etiologije o čemu nerijetko odlučuju sami pacijenti (laici). Iz tog razloga antibiotici polako gube bitku pred ubojitim i sve otpornijim bakterijskim vrstama, te se govori o tzv. post-antibiotskoj eri.
Stručnjaci i zdravstveni djelatnici raznih profila djeluju preko svojih multidisciplinarnih edukativnih skupova i u najnovije vrijeme osnivajući timove za rukovođenje antimikrobnom terapijom. Oporavak osjetljivosti je moguć i ostvariv jedino provedbom mjera rigorozne restrikcije u propisivanju i uzimanju antibiotika te kontrolom nad potrošnjom, kako u stacionarnim ustanovama tako i u vanbolničkoj sredini. Dakle, prioritet su smanjenje potrošnje antibiotika i primjena drugih učinkovitih mjera u sprečavanju obolijevanja i širenja zaraznih bolesti (cijepljenje, izolacija, dezinfekcija i sterilizacija) kao mjera kontrole infekcija vezanih uz zdravstvenu skrb, te sveukupne mjere u jačanju nespecifične otpornosti primjenom zdravih životnih navika.
U RH već od 1996.g. djeluje Odbor za praćenje rezistencije bakterija na antibiotike (Odbor), te se u okviru njegova djelovanja sustavno prati rezistencija značajnih bakterijskih izolata na antibiotike na nacionalnoj i lokalnoj razini. Do 2017 g. Odboru se priključilo 37 mikrobioloških laboratorija koji izvještavaju o rezultatima testiranja rezistencije, što se odnosi na sve izolate dogovorenih bakterijskih vrsta iz kliničkih uzoraka u razdoblju od 1.10. do 31.12., a za neke izolate rezultati se prate cijelu godinu.
Preduvjet da se pristupi sustavnom prikupljanju podataka i analizi rezultata praćenja rezistencije bila je standardizacija rada mikrobioloških laboratorija, te su dogovorno prihvaćeni od 2011. g. europski standardi pri izradi i interpretaciji antibiograma (EUCAST - European Committee for Antibiotic Sensitivity Testing). Za ažuriranje standarda unutar Odbora je osnovano Povjerenstvo za metodologiju određivanja osjetljivosti na antibiotike. Sve to omogućuje pravovremeno uočavanje pojave rezistentnog izolata te novih mehanizama rezistencije među izolatima, na što se ukazuje i upozorava s obzirom na to da širenje rezistencije ne poznaje granice. Ministarstvo zdravstva je osnovalo i Interdisciplinarnu sekciju za kontrolu rezistencije na antibiotike (ISKRA) 2006. g. koja osim praćenja rezistencije prati i potrošnju antibiotika.
U Službi za mikrobiologiju Zavoda za javno zdravstvo Dubrovačko-neretvanske županije u sklopu dijagnostičkih postupaka rutinski se testira osjetljivost bakterijskih izolata na antibiotike, te tako omogućuje odabir ciljanog antibiotika u liječenju vanbolničkih i bolničkih bolesnika. S obzirom na to da sam nalaz ne znači nužnost primjene antibiotske terapije, ordinirajući liječnik donosi odluku treba li se kod obrađenog pacijenta primijeniti antibiotik ili nalaz upućuje na normalnu mikrobnu floru. Točnije rečeno, primjena antibiotika u takvom slučaju, gdje se radi primarno o virusnom uzročniku, može samo doprinijeti pojavi rezistencije i nuspojavama lijeka. Isto tako, kada se dokaže bakterijska etiologija i poznaje uzročnik, valja primijeniti antibiotik uzimajući u obzir njegovu osjetljivost, mjesto infekcije, mehanizam djelovanja antibiotika, težinu kliničke bolesti i pridružene bolesti. Cilj je istovremeno ordinirati antibiotike uskog spektra u dovoljno visokoj dozi i trajanju liječenja, kako bi se smanjila mogućnost razvoja rezistencije i selekcije mutantnih sojeva.
Svjedočimo već dugi niz godina prisustvu i težini liječenja infekcija izazvanih Staphyloccocus aureusom otpornim na meticilin (MRSA) , enterobakterijama koje stvaraju betalaktamaze proširenog spektra (ESBL) i karbapenemaze te nonfermentorima (npr. Acinetobacter i Pseudomonas) rezistentnim na betalaktame, uključujući karbapeneme. Često se kod navedenih bakterija ne radi samo o jednom mehanizmu rezistencije, već i o kombinaciji, a geni koji upravljaju rezistencijom mogu se prenositi s bakterije na bakteriju. Nerijetko ostaje jedan ili dva djelotvorna antibiotika, koji su mogući odabir u liječenju. Danas imamo infekcije u bolničkim sredinama, pa tako i u OB Dubrovnik, uzrokovane multirezistentnim (bakterije rezistentne na barem jedan antibiotik iz 3 različite skupine) i panrezistentnim (bakterije rezistentne na sve antibiotike) acinetobakterom, a unazad nekoliko godina pojavili su se izolati enterobakterija rezistentnih na karbapeneme. Naglasak je na ranom uočavanju i prepoznavanju inficiranog/koloniziranog pacijenta, te provođenju izolacijskih, dezinfekcijskih i ostalih mjera u kontroli infekcija.
U nastavku su prikazane stope rezistencije za najčešće bakterijske vrste uključene u praćenje u sklopu djelovanja Odbora, kroz petogodišnje razdoblje (2014.-2018.) za DNŽ, na neke od testiranih antibiotika, koji se najčešće primjenjuju u liječenju infekcija u vanbolničkoj i bolničkoj sredini.
Rezistencija Escherichije coli u DNŽ na ampicilin i kotrimoksazol je kroz cijelo vrijeme praćenja visoka, dok je na gentamicin i nitrofurantoin stabilno niska. Naši izolati pokazuju također i stabilnu stopu rezistencije na kinolone i cefalosporine treće generacije iako je u RH zabilježen porast rezistencije na ove skupine antibiotika. Svakako su bolnički izolati rezistentniji od vanbolničkih izolata ešerihija, te se liječenje infekcija preporuča u skladu sa antibiogramom, osobito u slučaju kompliciranih uroinfekcija.
Glavni bakterijski patogen u gornjem dišnom sustavu je Streptococcus pyogenes, kod kojeg do sada nije zabilježena rezistencija na penicilin, te je lijek prvog izbora u liječenju infekcija ovog sustava. Kod preosjetljivosti na penicilin alternativna terapija su azitromicin i klindamicin.
Pneumokoki (Streptococcus pneumoniae) pokazuju nisku stopu rezistencije na parenteralni oblik penicilina te je još uvijek lijek izbora u liječenju pneumokoknih infekcija, otitisa, sinusitisa i vanbolničke pneumonije, za razliku od oralnih oblika penicilina (slika 1). Također, pokazuju visoku stopu rezistencije na makrolide (eritromicin, klaritromicin i azitromicin). Često se nalaze kao dio fiziološke mikrobiote na sluznici gornjih dišnih putova u zdravih ljudi, te se brisevi nazofarinksa ne preporučuju kao uzorci za dijagnosticiranje etiologije infekcija gornjih dišnih putova.
Slika 1. Antimikrobna rezistencija Streptococcus pneumoniae (izražena u %) u DNŽ
Meticilin rezistentni Staphyloccocus aureus (MRSA) u svijetu povezuje se s visokim morbiditetom i mortalitetom, osobito u jedinicama intenzivnog liječenja i onih bolesnika u kojih se razvijaju ozbiljne infekcije. U ukupnom broju izoliranih Sta. aureusa, udio MRSA sojeva u DNŽ se kreće u rasponu 2-7% i pokazuje trend pada zahvaljujući provođenju mjera prevencije i kontrole infekcije. MRSA sojevi su rezistentni na sve klase beta-laktamskih antibiotika (poput penicilina), penicilinaza-rezistentnih penicilina (npr. flukloksacilin, kloksacilin) i cefalosporine.
Za razliku od MRSA sojeva, preporuka u liječenju stafilokoknih infekcija uzrokovanih meticilin osjetljivim (MSSA) sojevima su antistafilokokni penicilini (flukloksacilin) te u slučaju alergije klindamicin, prema nalazu antibiograma (slika 2).
Slika 2. Antimikrobna rezistencija Staphylococcus aureus MSSA (izražena u %) u DNŽ
Enterokoki su prirodno rezistentni na mnoge grupe antibiotika. Svi enterokoki pokazuju niski stupanj rezistencije na aminoglikozide te se gentamicin nikada ne koristi kao monoterapija enterokoknih infekcija osim kod težih infekcija, kada se mogu primijeniti u kombinaciji s beta-laktamskim antibioticima radi sinergističkog učinka. Kinoloni (norfloksacin) i nitrofurantoin su namijenjeni samo liječenju nekompliciranih infekcija mokraćnog sustava. Prednosti traba dati nitrofurantoinu zbog nižih stopa rezistencije. Postotak vanokomicin rezistentnih enterokoka (VRE) je gotovo nula , zahvaljujući provođenju mjera prevencije i kontrole infekcije.
Dok rezistencija enetrobakterija na karbapeneme predstavlja najveću opasnost koja bi se mogla raširiti u skoroj budućnosti, trenutno najveći problem u Hrvatskoj predstavljaju multirezistentni nonfermentori Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter baumannii.
Multirezistentan Pseudomonas aeruginosa je čest bolnički patogen, a rjeđe je zastupljen kao uzročnik infekcija u vanbolničkoj sredini. Vanbolnički izolati Pseudomonasa aeruginose pokazuju dobru osjetljivost na antipseudomonasne antibiotke prikazani na slici 3. Bolnički izolati iskazuju višu i promjenjivu stopu rezistencije u ovisnosti o potrošnji antibiotika, te je nužno liječenje provoditi prema nalazu antibiograma.
Slika 3. Antimikrobna rezistencija Pseudomonas aeruginosa (izražena u %) u DNŽ
Stope rezistencije P. aeruginosa pokazuju stabilne vrijednosti ili lagani trend porasta, a rezistencija na karbapenemaze kod Acinetobacter baumannii se naglo proširila od 2008. godine u Hrvatskoj. Rezistencija na karbapeneme i ostale dostupne antibiotike je zadržala visoke stope neosjetljivosti. U Dubrovačko-neretvanskoj županiji postotak stope rezistencije nepouzdan je zbog premalo izolata, no oni A. baumannii koji se izoliraju su visoko rezistentni.
Slika 4. Antimikrobna rezistencija Acinetobacter baumannii (izražena u %) u DNŽ
Uloga mikrobiološkog laboratorija u kontroli višestruko otpornih mikroorganizama je u primjeni međunarodno prihvaćene metode za brzu i točnu identifikaciju i testiranje osjetljivosti mikroorganizama na antimikrobne lijekove te restriktivnoj interpretaciji antimikrobnih lijekova u nalazima u skladu s lokalnim smjernicama uz poticanje uporabe antibiotika uskog spektra. Nadzor multirezistentnih mikroorganizama uspostavom laboratorijskog sustava praćenja, pomaže timu za kontrolu infekcija u epidemiološkom praćenju i mjerenju učinkovitost intervencija. Kliničari trebaju preuzeti odgovornost za racionalno propisivanje antibiotika kako bi se spriječio nastanak mikroorganizama otpornih na antibiotike (MRSA, ESBL, VRE i sl.). Antibiotike treba propisivati s dobrim kliničkim razlogom, a ne „za svaki slučaj“. Ako je antibiotska terapija propisana empirijski (bez laboratorijski potvrđenog uzročnika), onda mora biti svakodnevno nadzirana. Potrebno je taj antibiotik zamijeniti antibiotikom užega spektra kada mikrobiološki rezultati budu dostupni ili prekinuti terapiju ako je infekcija isključena. Da bismo očuvali djelotvornost antibiotika potreban je kritičniji pristup interpretaciji mikrobioloških nalaza i primjeni antibiotika.
Zaključno, u Dubrovačko-neretvanskoj županiji sporadično se javljaju infekcije izazvane MRSA sojevima , ESBL sojevima , enterobakterijama koje proizvode karbapenemaze te multirezistentnim i panrezistentnim nonfermentorima. Zahvaljujući dobro organiziranoj mreži za praćenje rezistencije, u Dubrovačko-neretvanskoj županiji smo uspješno ograničili širenje sojeva koji proizvode karbapenemaze i MRSA sojeve. Budući da je u našoj županiji vrlo mali broj izolata, svega nekoliko slučajeva, stopa rezistencije na vankomicin rezistentne Enterococcus faecium (VRE) još uvijek se ne prikazuje kao postotak rezistencije. No, dolaze novi sojevi s novim mehanizmima rezistencije te se nadamo da ćemo daljnjim ustrajnim radom na praćenju rezistencije i dobroj suradnji sa svima koji antibiotike propisuju, izdaju ili konzumiraju uspjeti usporiti razvoj rezistencije i kupiti vrijeme potrebno za istraživanje novih lijekova i novih pristupa borbi protiv infekcija.
Marina Vodnica-Martucci, dr.med. spec. med. mikrobiologije s parasitologijom
Marija Krilanović, dr. med. spec. kliničke mikrobiologije
